Наследственные онкопатологии

Существование наследственных, генетически детерминированных форм онкопатологий в течение долгого времени оставалось под вопросом, несмотря на известные и хорошо документированные случаи семейных форм рака молочной железы, ретинобластомы и некоторых других форм злокачественных новообразований.

Недавние работы молекулярных генетиков убедительно продемонстрировали существование феномена генетически обусловленных онкозаболеваний (1-5). Некоторая неоднозначность и подмена понятий возникала из-за существования двух типов наследственной предрасположенности к онкозаболеваниям. Первый тип - это слабая наследственная предрасположенность, незначительно увеличивающая вероятность возникновения онкозаболеваний, как правило при воздействии специфических условий окружающей среды. Предрасположенность этого типа обуславливают, как правило, многочисленные ген-модификаторы, проявление которых можно выявить в целом ряде патологий. Второй тип - очень сильная предрасположенность, обуславливающая возникновение онкозаболеваний с вероятностью 80-90%. Гены, нарушения в которых обуславливают столь сильную предрасположенность, даже называют "гены предрасположенности к раку". В данном обзоре рассмотрены в основном наследственные предрасположенности второго типа.

Усилиями молекулярных генетиков в 1993-95гг были выявлены и полностью охарактеризованы гены, дефекты в которых из поколения в поколение приводят к раку молочной железы (1,2,5), раку толстого кишечника (3,4), нейрофибромам, раку почки, раку простаты, меланоме и  ряду других онкопатологий (5). Как правило, в основе возникновения семейной онкопатологии каждого типа лежат дефекты определенного гена или группы генов.

Наиболее частыми и в тоже время наиболее изученными наследственными онкозаболеваниями являются наследственный рак толстого кишечника и семейные формы рака молочной железы (РМЖ).

О наличии семей с повышенным риском рака молочной железы информация была известна еще с Римских времён, впервые эти случаи были чётко задокументированы французским хирургом Брокка более 100 лет назад (6). Примерно 5-10% от всех случаев РМЖ имеют наследственную природу, однако в раннем возрасте (до 30 лет) примерно 35% всех случаев РМЖ связаны с генетическими факторами (7). Разработаны достаточно чёткие критерии выделения семей с высоким риском заболевания РМЖ (8). Это:

• семьи с более, чем 2 случаями РМЖ и одним или более случаем рака яичников;
• семьи с более, чем тремя случаями РМЖ, диагностированного до 50 лет;
• семьи, в состав которых входят две сестры с диагностированным до 50 лет РМЖ и/или раком яичников.

До 90% случаев наследственных форм РМЖ связаны с нарушениями 2 генов - BRCA1 и BRCA2. Гены были выделены их структура установлена в 1994-95 годах (1, 2).  Мутации в этих генах передаются из поколения в поколение, а поэтому при учёте семей с высоким риском РМЖ возможно выявление мутаций у еще не заболевших носителей дефектных генов, что трудно переоценить для сфокусированной профилактики и ранней диагностики РМЖ. В гене BRCA1 описано более 400 мутаций, связанных с формированием РМЖ, для каждой вновь обнаруженной семьи выявление мутации - процедура достаточно сложная и дорогостоящая - надо либо проанализировать большое количество мутаций (иногда несколько сотен), либо установить полную структуру гена. В то же время, обнаружив конкретную мутацию у одного из членов семьи, её легко обнаружить (или установить её отсутствие) у остальных членов данной семьи. Поиск мутаций значительно упрощается в популяциях с повышенными частотами определённых мутаций. Это, прежде всего, мутации гена BRCA1 185delAG и 5382insC, распространённые соответственно с частототами 1% и 0,2% в популяции евреев Ашкенази (9).

Наследственно обусловленный РМЖ часто проявляется значительно в более агрессивных формах по сравнению со спонтанным РМЖ, что делает раннюю диагностику и генетический анализ еще более актуальными.

Наследственный неполипозный колоректальный рак (в английской аббревиатуре HNPCC - Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) можно считать вторым по частоте встречаемости достаточно хорошо изученным наследственным онкозаболеванием (3-5). В 1990 году в Амстердаме группа из 30 экспертов по HNPCC выработала критерии отнесения семьи к высокому риску возникновения HNPCC (10). Это:

• по крайней мере 3 родственника с гистологически верифицированным колоректальным раком, при этом один из них имеет первую степень родства с двумя другими;
• представители по крайней мере двух поколений имеют диагноз неполипозный колоректальный рак;
• по крайней мере у одого из членов семьи колоректальный рак диагносцирован до 50 лет.

Эти критерии названы "Амстердамские критерии", они используются для выделения семей с высоким риском HNPCC и по сегодняшний день. Более 70% случаев HNPCC связывают с дефектами в одном из 4 генов - hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2 (3,4,5). Продукты всех 4 генов связаны с репарацией ДНК (исправлением спонтанных ошибок, возникающих в ходе реликации ДНК). Клетки, несущие дефекты в этих генах репаративной системы ДНК, как правило, содержат аномальную структуру повторяющихся последовательностей ДНК. Определить  аномалии в повторяющихся последовательностях - достаточно несложная процедура для соответствующим образом оборудованной ДНК-диагностической лаборатории. В то же время, это лишь косвенный параметр выявления дефектов генов, связанных с формированием HNPCC. Окончательно картину может прояснить более сложная процедура, связанная с поиском конкретных мутаций в структуре упомянутых генов. Интересно, что продукты генов BRCA1 и BRCA2 также связаны с системой репарации ДНК в клетке.

На сегодняшний день окончательно не разработаны специальные меры профилактики возникновения опухолей у носителей генетических дефектов в "генах предрасположенности к онкозаболеваниям". Начиная с 70-х годов в США активно использовалась профилактическая мастэктомия для членов семей с повторящимися случаями РМЖ (11). Несмотря на описанные случаи возникновения рака даже после мастэктомии (в 1-9% случаев по  данным разных источников), Национальный Институт Здоровья США (NIH) рекомендует врачам и сейчас рассматривать возможность профилактической мастэктомии в случаях повышенной тревожности пациентов, носителей генетических дефектов BRCA1 или BRCA2. Для носителей генетических дефектов  в гене BRCA1 старше 35 лет специалистами NIH рекомендовано рассмотреть возможность проведения профилактической офорэктомии (12). Хирургические вмешательства профилактического характера были описаны и для HNPCC. В то же время, профилактическая хирургия становится всё менее популярной, уступая место более щадящим подходам. Эксперименты по генной терапии, связанные с репарацией генных дефектов и/или компенсацией их функции позволяют надеятся на появление технологий "исправления" дефектов генов, связаных с наследственными онкозаболеваниями.

По сути, мы начинаем иметь дело с принципиально новой медициной - четко сфокусированной на группу высокого риска, работающей со здоровыми людьми, наблюдение за которыми позволит в максимально ранние сроки выявить опухоль и максимально эффективно её излечить.

Литература

1. Miki, Y., Swensen, J., Shattuk E. D.  et al. (1994), Science, 266, pp.66-71
2. Wooster, R., Bignell, G., Lancaster, J. et al. (1995), Nature, 378, pp.789-792
3. Lynch, H.T., Smyrk T.C., Watson P. et al. (1993), Gastorenterology, 104, pp. 1535-1549
4. Fishel, R., Lescoe, M., Rao, M.R.S. et al. (1993), Cell, 75, pp.1027-1038
5. Fearon E.R. (1997), Science, 278, pp. 1043-1050.
6. Ellisen, L.W., Haber, D.A. (1998), Annu. Rev. Medicine, 49, pp.425-436
7. Claus, E., Risch, N., Thompson, W. (1991), Am. J. Hum. Genet., 48, pp. 232-242.
8. American Society of Clinical Oncology. Genetic testing for cancer susceptibility (1996), J. Clin. Oncol. 14, pp. 1730-1736.
9. Fodor, F.H., Weston, A., Bleiweiss, I. J. (1998), 63, pp.45-51
10. Vasen, H.F.A., Mecklin, J.-P., Khan, P. M., Lynch, H.T. (1990), Am. J. Hum. Genet., 34, pp. 424-425.
11. Schrag, D., Kuntz, K.M., Garber, J.E. and Weeks, J.C. (1997), N. Eng. J Med, 336, pp. 1465-1471.
12. Kerlikowske, K., Brown, JS and Grady, DG. (1992) Obstet Gynecol, 80, pp. 700-707.