Значение гиперэкспрессии HER2/neu в лечении рака молочной железы (О.Б. Кармановская )

Одним из перспективных направлений современной онкологии является исследование и внедрение в клиническую практику молекулярных и биохимических факторов прогноза. Предполагается, что в будущем лекарственное лечение рака молочной железы будет базироваться на более надежном отборе кандидатов для определенных видов терапии на основе прогнозирующих и предсказывающих факторов. Наряду с известными мощными факторами прогноза, такими как состояние подмышечных лимфатических узлов, размер первичной опухоли и ее рецепторный статус, сегодня идентифицированы много новых маркеров, которые проанализированы преимущественно в ретроспективных исследованиях. Одним из перспективных прогностических факторов является уровень экспрессии (и/или амплификации) в опухоли онкогена HER2/neu. Ген HER2/neu отвечает за продукцию трансмембранного протеина HER2 с рецепторными функциями, очень схожего по своему строению с рецептором к эпидермальному фактору роста. Гиперэкспрессия Her-2 в ткани рака молочной железы обнаруживается у 25-30% больных и является независимым прогностическим маркером течения болезни и эффективности лечения. С тех пор как в 1987 г. впервые было показано, что амплификация гена HER2/neu в ткани опухоли коррелирует с плохим прогнозом [1], учеными многих стран проводятся исследования с целью определения чувствительности (или резистентности) к химиотерапии или гормонотерапии таких опухолей.

На ежегодном съезде ASCO в Новом Орлеане в мае 2000 года представлено несколько исследований, посвященных этой теме.

Доктор Lipton A. и коллеги в двух рандомизированных исследованиях проанализировали связь между экспрессией HER2 и эффективностью гормонотерапии 2 линии у пациенток с метастатическим раком молочной железы [2]. Частота объективного эффекта (CR+PR+SD) у пациенток с экспрессирующим HER2 раком молочной железы составила 24 %, а у больных с HER-2-отрицательными опухолями - 44%. Эти данные совпадают с результатами исследования, проведенного De Lauretiis et. al.[3]. Однако исследование, проведенное Lipton A. интересно еще и тем, что определение уровня экспрессии HER-2 проводилось в периферической крови пациентов (серологический метод ELISA). Данный метод представляется перспективным для клинических ситуаций, в которых определение уровня HER2 иммуногистохимическим или флюоресцентным методами, требующими образец ткани первичной опухоли (блоки или операционный материал), технически невозможно или затруднительно.

Вообще метод для определения HER2 в ткани опухоли окончательно не определен, и сегодня отбор пациентов для лечения Герцептином осуществляется чаще всего с помощью одобренного FDA иммуногистохимического набора DAKO (Герцептест). Пациентам с 2+ или 3+ уровнем показано лечение с включением Герцептина. Так, у ранее леченных пациентов с гиперэкспрессией HER2, выявленной с помощью Герцептеста, частота объективного эффекта при назначении Герцептина составила 14% [4], а у тех, кто не получал ранее химиогормонотерапии, Герцептин был эффективен у 26% больных [5].

Существует еще методика определения амплификации гена HER2/neu флюоресцентным методом, т.н. FISH-метод (fluorescence in situ hybridization). Исследование, проведенное D. Mass и коллегами, показало, что все пациенты, ответившие на терапию c включением Герцептина имели гиперэкспрессию HER2, выявленную FISH-методом (fluorescence in situ hybridization) [6]. Частота объективного эффекта у ранее нелеченных FISH-позитивных больных составила 41%, а у получавших ранее химиотерапию - 20% (табл. 1), что ставит Герцептин в ряд наиболее активных лекарственных препаратов, применяемых при раке молочной железы. При этом в группе ранее леченных больных, имевших гиперэкспрессию HER2 2+ или 3+, выявленную Герцептестом, но FISH-отрицательных, частота объективного эффекта была равна нулю. Другой важной находкой данного исследования стало то, что амплификация гена HER2/neu флюоресцентным методом обнаруживается у 3 % больных с отрицательным результатом иммуногистохимического исследования и у 7% больных с уровнем гиперэкспрессии 1+.

Таким образом, это исследование подчеркивает, что только пациенты с гиперэкспрессией 3+, выявленной иммуногистохимическим методом или FISH-позитивные (флюоресцентный метод) должны рассматриваться как кандидаты на лечение герцептином в монотерапии или в комбинированных режимах. Дополнительное FISH-тестирование опухоли обосновано также в клинических ситуациях, когда уровень экспрессии HER2 в ткани опухоли равен 1+ или 2+, но опухоль имеет HER2/neu фенотип (низкодифференцированная, агрессивная опухоль с отрицательными рецепторами эстрогенов).