Рус Eng

Простой герпес

Вирусы семейства герпеса (Herpesviridae) или герпесвирусы - это возбудители большой группы инфекционных заболеваний человека - герпесвирусные инфекций (ГВИ), которые развиваются в условиях первичного или вторичного иммунодефицита и про­текают в виде инаппарантных, субклинических и клинически ма­нифестных форм.

Возбудители

Номенклатура герпесвирусов в настоящее время включает около 100 видов. В номенклатуру кроме вирусов человека входят вирусы различных позвоночных - обезьян, лошадей, крупного рогатого скота, овец, свиней, кроликов, кошек, собак, лягушек, змей, мышей, крыс, птиц, морских свинок и т.д.

В зависимости от типа клеток, вовлекаемых в инфекционный процесс, а также по патогенному действию вирусов на макроор­ганизм семейство Herpesviridae можно разделить на 3 подсемейс­тва: альфа-, бета- и гамма-герпесвирусы.

Подсемейство ос-герпесвирусов характеризуется коротким циклом репродукции с цитопатическим действием в инфици­рованных клеточных культурах. (3-герпесвирусы вызывают ме­нее интенсивные изменения в клеточных культурах, имеют бо­лее длительный репродуктивный цикл и строго

выраженную патогенность для одного вида хозяев, у-герпесвирусы обладают тропизмом к В- и Т-лимфоцитам, в которых они длительно пер-систируют. Эти вирусы часто являются причиной тяжелых, смер­тельных лимфом и лейкемий

Вирионы герпесвирусов представляют собой частицы с ико-саэдрическим типом симметрии. Они состоят из 162 тубулярных капсомеров, окружающих сердцевину (ДНК) вируса. Характер­ной чертой, помогающей электронно-микроскопическому рас­познаванию вируса, является наличие большой оболочки, хотя в препаратах также могут присутствовать и безоболочные вирусы. Диаметр частиц - 100 нм, оболочных вирионов - 120-200 нм.

ДНК вирусов герпеса является линейной, двунитчатой, с мо­лекулярной массой в пределах 85-160-106 в зависимости от под­семейства. Характер нуклеотидных последовательностей ДНК определяет сходство или отличие вирусов друг от друга. Наиболь­шее сходство имеют ВИГ 1 и ВГ1Г-2.

Геном герпесвирусов кодирует большое число (около 100) полипептидов. Многие из них являются энзимами, включая ДНК-полимеразу. ВПГ-1, ВПГ-2 и вирус зостер кодируют фосфо-рилирующий энзим - тимидинкиназу, которая необходима для репликации вирусов и является мишенью для противовирусных препаратов.

Особенности эпидемиологии и патогенеза

 

Источником инфекции могут быть больные с различными фор­мами ГВИ (в том числе и с латентными), а также вирусоносители.

Пути передачи многообразны. В зависимости от нозологи­ческой формы тот или иной путь может быть ведущим.

Изучение патогенеза вирусных инфекций, в том числе и ГВИ, показало, что могут наблюдаться различные формы взаимодейс­твия вируса с организмом хозяина в зависимости от продолжи­тельности пребывания возбудителя в последнем.

Инфекционный процесс может протекать как в острой (ко­роткий инкубационный период с последующим развитием харак­терной клинической картины заболевания), так и в хронической, и в инаппарантной (бессимптомной) формах.

Последняя обусловлена длительной персистенцией вируса в организме, при которой либо нарушается полный цикл репро­дукции вируса, и он находится в клетках хозяина в виде субви­русных структур (латентная форма), либо происходит репродук­ция зрелого вируса с выделением его во внешнюю среду.

Персистенция вируса может также проявляться клиничес­кой симптоматикой заболевания в течение длительного времени (хроническая форма).

Возможно развитие медленной вирусной инфекции - с дли­тельным инкубационным периодом (месяцы и годы) и с последу­ющим медленным прогрессирующим течением, с развитием тя­желых клинических симптомов и, в итоге, - смертью больного.

При этом следует иметь в виду, что формы с кратковремен­ным и длительным пребыванием вируса в организме нередко свя­заны между собой, и одна форма инфекции переходит в другую.

Независимо от того, каким путем вирус попадает в организм, начальное размножение его происходит у входных ворот, далее он проникает в региональные лимфатические узлы, а затем - в кровь и ею заносится во внутренние органы, мозг. В центральную нервную систему он может проникнуть и по нервным стволам.

Попав в организм, вирус сохраняется в нем в течение всей жизни, находясь в нем в основном в неактивном (латентном) со­стоянии.

При широком тропизме герпесвирусов можно отметить пре­имущественный тропизм у ВГЧ-1 - к коже, слизистым, глазам; у ВГЧ-2 - к слизистым, ЦНС, глазам, печени, легким; у ВГЧ-3 - к коже, ЦНС; у ВГЧ-4 - к печени, лимфоузлам; у ВГЧ-5 - к ЦНС, печени, легким, лимфоузлам.

Вирусоносителъство встречается более чем у 90% людей и является одной из особенностей ГВИ.

Инкубационный период для ВГЧ-1 и ВГЧ-2 составляет в сред­нем 1-6 дней (до двух недель), для ВГЧ-3 (герпес зостер) - дли­тельный (многие годы), для ВГЧ-5 (ЦМВ) еще более длительный.

Период клинических проявлений зависит от нозологической формы заболевания. Существуют скрытые формы ГВИ; может быть врожденная ГВИ.

Факторы, определяющие особую значимость проблемы ГВИ в настоящее время:

  • Широкое распространение и тенденция к росту числа ин­фицированных.
  • Широкий тропизм вирусов и, следовательно, возможность вовлечения в инфекционный процесс многих органов и систем, что обуславливает исключительное разнообразие клиники - от тривиальных слизисто-кожных до угрожаю­щих жизни генерализованных поражений.
  • Способность герпесвирусов пожизненно персистировать в организме после первичного инфицирования в детском возрасте и реактивироваться под влиянием различных про­воцирующих факторов.
  • Способность герпесвирусов выступать в роли вирусов-оппор­тунистов, приводящих к более тяжелому, с необычными кли­ническими проявлениями течению основного заболевания.
  • Определенная роль ВГЧ-8, ЦМВ, ВЭБ в развитии ряда зло­качественных новообразований.

Кроме того, актуальность проблемы ГВИ, помимо их значи­мости как самостоятельной группы вирусных инфекций, опреде­ляется также взаимодействием герпесвирусов с ВИЧ. Показано, что вирусы герпеса могут активировать геном ВИЧ, находящи-егося в стадии провируса, и являются кофактором прогрессиро-вания ВИЧ-инфекции и СПИДа. Считают, что ГВИ относятся к СПИД-индикаторным инфекциям.

Особенно значение среди ГВИ имеют простой герпес и цито-мегаловирусная инфекция, поскольку с этими инфекциями очень часто связана патология беременности и плода.

Особенности клиники

Типичная для манифестирующей герпетической инфекции картина начинается с фазы продромальных явлений - озноба, недомогания, болей, парестезии по ходу нервных окончаний, невритов. Затем появляются кожные высыпания; далее может происходить распространение инфекции в виде назального или лабиального герпеса.

Заболевания, вызываемые ВПГ, подразделяются на первич­ную и вторичную (рецидивирующую) герпетическую инфекцию. По клиническим проявлениям выделяют 4 формы: латентную, локализованную, генерализованную и смешанную.

Первичная герпетическая инфекция возникает при первом контакте человека с ВПГ. Как правило, это происходит в раннем детском возрасте (до пяти лет). После короткого инкубационно­го периода (от 2 до 14 дней) в крови начинают определяться анти­тела к ВПГ, и у 80-90% лиц первичное инфицирование протекает в латентной форме. У 10-20% лиц имеют место клинические про­явления инфекции, для которых характерен общеинфекцион­ный синдром с лихорадкой и другими признаками интоксикации - чаще всего это ОРЗ или афтозный стоматит.

Первичный герпес может проявляться поражением кожи и слизистых, в том числе конъюктивы или роговицы. Особенно тяжело протекает первичная герпетическая инфекция у ново­рожденных и на фоне выраженного иммунодефицита. У таких больных возможна генерализация процесса с поражением внут­ренних органов и/или головного мозга, без этиотропной терапии она обычно заканчивается летально.

Вторичная (рецидивирующая) герпетическая инфекция встречается в любом возрасте после первичного герпеса. Пос­кольку рецидивы возникают на фоне наличия противовирусных антител, то они протекают со слабо выраженным общеинфекци­онным синдромом и, как правило, на фоне болезней и/или со­стояний, снижающих иммунитет (другие инфекционные и сома­тические болезни, переохлаждение, перегрев, ультрафиолетовое облучение, повышение солнечной активности и радиации, эн­докринные изменения, например, менструация, эмоциональный стресс и др).

Клинические проявления первичного и вторичного герпеса имеют много общего и различаются в основном количественно, а не качественно. При первичном герпесе более выражены симп­томы общей интоксикации, тяжелее протекают местные пораже­ния и чаще происходит генерализация процесса.

Локализованные формы простого герпеса дифференцируют прежде всего по локализации очагов поражения (кожа, слизис­тые, глаза и т.п.).

Поражения кожи при простом герпесе

Герпетический дерматит - наиболее распространенная фор­ма герпетической инфекции. После инкубационного периода (2 - 12 дней, чаще 3-4 дня) появляется характерная клиническая картина - на коже образуются группы пузырьков диаметром 0,1-0,3 см на фоне ограниченного, слегка отечного розового пятна. Высыпания пузырьков сопровождаются ощущением зуда, жже­нием, общего недомогания, боли. Содержимое пузырьков, вна­чале прозрачное, через несколько дней мутнеет. Пузырьковые высыпания имеют фиксированный характер и при первичной инфекции располагаются в месте внедрения вируса, а при вто­ричной - в зоне иннервации того или иного нерва. Обычная ло­кализация - кожа лица: окружность рта (особенно красная кайма губ), носа, реже щек, век, ушных раковин.

Распространенные герпетические поражения кожи могут возникнуть при массивной инфекции, например, у борцов, когда при тесном контакте вирус втирается в кожу. Обычная локализа­ция сыпи в этом случае - руки, туловище, лицо. При этом нередко наблюдается повышение температур до 38 °С, и имеют место дру­гие симптомы интоксикации. Следует отметить, что элементы сыпи находятся в разных стадиях развития (везикулы, пустулы, корочки).

Герпетиформная экзема - развивается на месте экземы, эритродермии, нейродермита и других хронических поражени­ях кожи. Чаще всего эта форма простого герпеса встречается у детей.

Абортивная (атипичная) форма простого герпеса - встре­чается у лиц, часто конактирующих с больными (у медицинских работников). Типичные везикулы при этом отсутствуют. Болезнь сопровождается кожным зудом, чувством жжения и, нередко, болями по ходу нервов. Местные изменения характеризуются отеком и гиперемией кожи, нередко при этом ставится диагноз "панариций".

Поражения слизистых оболочек при простом герпесе

Герпетический стоматит - может быть проявлением как первичной, так и рецидивирующей герпетической инфекции. Наиболее часто эта форма встречается у детей первых трех лет жизни. У 40% больных после выздоровления возможно развитие хронического рецидивирующего герпетического стоматита. В отличие от острого он протекает, как правило, без лихорадки и интоксикации.

Поражения слизистых оболочек верхних дыхательных пу­тей - характеризуется симптомами острого респираторного за­болевания, которые клинически не отличаются от ОРЗ другой этиологии. Их частота составляет 5-7% от всех ОРЗ.

Генитальный герпес - чаще протекает бессимптомно. ВПГ может персистировать у мужчин в мочеполовом тракте, а у жен­щин - в канале шейки матки, влагалище и уретре. Лица с бес­симптомным генитальным герпесом являются источником и резервуаром инфекции. Генитальный герпес одна из самых рас­пространенных форм ГВИ и, по данным ВОЗ, занимает третье место среди ИППП, уступая по частоте лишь гонорее и негоно­кокковым уретритам. Частота бессимптомного носительства ВПГ-2 составляет в различных популяциях от 0,5% до 8,0%.

Клинически генитальный герпес наиболее ярко проявляется при первичном инфицировании. Сыпь, как правило, - обильная. Пузырьки быстро лопаются, образуя эрозивные или эрозивно-язвенные поверхности. Практически всегда появлению высыпа­ний предшествует зуд, жжение, болезненность слизистых. Гени­тальный герпес может сопровождаться лихорадкой увеличением лимфатических узлов, невралгическими болями, возможно обра­зование обширных эрозий и отека половых органов. При оро-ге­нитальных и анально-генитальных контактах могут возникнуть герпетические тонзилиты, фарингиты, уретриты, проктиты.

У 50-75% людей генитальный герпес после первичного инфи­цирования принимает рецидивирующее течение. При рецидиве характер болезни определяется выраженностью иммунодефицита. При выраженном иммунодефиците наблюдаются тяжелые местные изменения эрозивно-язвенного характера с регионарным лимфа­денитом. Иногда язвы могут сопровождаться некрозом, на месте которого остаются рубцы. В других случаях в период рецидива из­менения отличаются от таковых при первичном герпесе отсутстви­ем интоксикационного синдрома и менее обильным высыпанием; нередко все клинические проявления ограничиваются только чувс­твом жжения и зуда, а также незначительным отеком и гиперемией кожи и слизистых половых органов. Часто рецидивирующий гени­тальный герпес приводит к вовлечению в патологический процесс лимфатических сосудов. При этом у больных возможно развитие лимфостаза и, как результат, - слоновости половых органов.

Генитальный герпес представляет собой важную медицин­скую и социальную проблему. Рецидивирующий генитальный герпес нередко препятствует созданию семьи, частые рецидивы нарушают нормальную половую жизнь. Следствием длительно существующего генитального герпеса могут быть неврастеничес­кие и депрессивные нарушения.

Особое значение имеет генитальный герпес у женщин, т.к. даже при бессимптомном течении он может стать причиной не­вынашивания беременности, заражения плода и новорожденно­го, приводящего к умственному недоразвитию, уродствам или летальному исходу. Кроме того, с возбудителем генитального герпеса, как уже было отмечено, связано возникновение рака шейки матки.

Офтальмогерпес - может быть первичным и вторичным (ре­цидивирующим).

Первичный развивается у людей, не имеющих противовирус­ного иммунитета (в основном это дети от 6 месяцев до 16 лет).

Первичная инфекция у детей вызывается ВПГ-1, после 16 лет -ВПГ-2. Клинически довольно часто (40%) отмечается сочетание кератоконъюктивита с поражением кожи век, лица. Более 90% герпетических поражений глаз приходится на вторичный офталь-могерпес, при котором обычно не наблюдается распространение процесса, так как рецидивы возникают на фоне циркулирующих потивовирусных антител. Чаще всего эта форма офтальмогерпе-са встречается у мужчин в возрасте 20-40 лет.

Поверхностные поражения переднего отдела глаз характери­зуются развитием конъюктивита (от фолликулярного до вези-кулезно-язвенного), сочетанного поражения конъюктивы и век - блефароконъюктивита, каналикулита, различных кератитов. Возможно развитие рецидивирующей эрозии роговицы, а также изолированного поражения склеры в виде диффузного (нередко двухстороннего) эписклерита.

Глубокие поражения переднего отдела глаз характеризуются инфильтрацией в строму роговицы и протекаю)' в виде стромаль-ного кератита (как с изъязвлением, так и без него). В большинстве случаев эти поражения сочетаются с воспалением переднего отде­ла сосудистого тракта, то есть являются кератоиридоциклитами.

Рецидивирующие герпетические поражения внутренних обо­лочек глаза проявляются в виде изолированного иридоциклита, хориоидита, периваскулита и флеботромбоза сетчатки, неврита зрительного нерва.

Висцеральные формы простого герпеса

Их симптоматика определяется локализацией поражений.

Поражения центральной нервной системы - протекают чаще всего в виде серозного менингита и острого энцефалита. Герпетическую природу имеют около 10% всех энцефалитов, 0,6% асептических менингитов, 20% менингоэнцефалитов.

Поражения периферической нервной системы - протекают по типу невритов и полирадикулитов.

Герпетические пневмонии - возникают в результате акти­вации герпетической инфекции под влиянием различных имму­нодепрессантов. При этом почти всегда имеет место наслоение бактериальной инфекции.

Герпетический гепатит - представляет собой одно из прояв­лений генерализованной инфекции, характеризуется острым на­чалом, коротким преджелтушным периодом, быстрым развити­ем желтухи и тяжелым течением с развитием острой печеночной энцефалопатии; его исход, как правило, летальный.

Клинический исход первичной герпетической инфекции в значительной мере определяется иммунным статусом организма. В то же время следует отметить, что характер патогенетических изменений в организме больных герпесом в значительной мере обусловлен возможностью интеграции вируса в геном клетки-хозяина, в частности в паравертебральных ганглиях, а также тропностью ВПГ и других герпесвирусов к элементам крови и иммуноцитам ( эритроциты, тромбоциты, гранулоциты, макро­фаги, лимфоциты). Это способствует пожизненной персистен-ции структур ВПГ в организме человека и обуславливает измене­ние клеточного и гуморального иммунитета. Более того, сегодня герпетическая инфекция рассматривается как инфекционная (приобретенная) болезнь иммунной системы, при которой дли­тельная персистенция в ряде случаев сопровождается продуктив­ной инфекцией ВПГ практически во всех видах клеток иммунной системы, что проявляется их функциональной недостаточностью и способствует формированию иммунодефицита.

Диагностика

 

Клиническая диагностика может быть затруднена полимор­физмом симтоматики, в связи с чем особое значение приобретает лабораторная диагностика.

ВПГ является одним из немногих вирусов, роль которого в инфекционной патологии может быть доказана всеми возмож­ными лабораторными методами - от цитологических исследова­ний до молекулярно-биологических.

Наиболее доступно и технически несложно микроскопичес­кое изучение изменений в клетках, инфицированных ВПГ. Мазки и отпечатки с участков, в том числе содержимого герпетических пузырьков, фиксируют в абсолютном спирте, красят по методу Романовского-Гимзы и при микроскопии обнаруживают много­ядерные клетки с внутриядерными включениями.

Недостатком цитологического метода является невозмож­ность отличия первичной инфекции от рецидивирующей, невоз­можность разграничения ВПГ-1 и ВПГ-2 , а гигантские миогоядер-iii.ie клетки с внутриядерными включениями патогномоничны не тол 1,ко для ВПГ, но и для вируса ветряной оспы.

Для дифференцации двух типов ВПГ от других вирусов семейс­тва герпеса используется электронная микроскопия и иммунофлю-оресцентные методы (прямой и непрямой МФА). Прямой метод МФА позволяет обнаружить ВПГ непосредственно в материале от больных, а непрямой - с применением меченого комплемента.

Электронно-микроскопические исследования возможны только при правильной и быстрой доставке материала (отделяе­мое герпетических пузырьков) в лабораторию, так как в среде 199 или растворе Хенкса вирус сохраняется при 4°С всего несколько часов, а при 20°С вирус инактивируется.

Этим методом можно обнаружить характерные по морфоло­гии частицы, что позволяет быстро исключить другие вирусные болезни, при которых имеются везикулярные высыпания.

Из серологических методов наиболее часто используется ре­акция связывания комплемента (РСК) и реакция нейтрализации вирусов.

В последние годы появились более чувствительные и специ­фические методы, такие как метод иммуноферментного анализа (ИФА) для определения специфических антител класса IgM или IgG. Исследование иммуноглобулинов противовирусных антител позволяет в определенных условиях определить первичное зара­жение по наличию антител IgM, за исключением новорожденных, так как у них могут быть материнские IgG. Наличие антител клас­са IgM свидетельствует об острой фазе инфекции (как первич­ной, так и при обострении); они определяются, как правило, на второй неделе заболевания, а позже сменяются специфическими антителами класса IgG.

Для подтверждения диагноза применяют также кожную про­бу с герпетическим антигеном.

Наиболее достоверным лабораторным доказательством забо­леваний, вызванных ВПГ, являются вирусологические исследова­ния. Материалы для выделения вируса необходимо брать в раз­гаре болезни, быстро доставлять в лабораторию и хранить при 4°С. Для выделения вируса используют заражение 6-8 граммовых белых мышей, 11-12 дневных куриных эмбрионов, кроликов, а также первично-трипсинизированных и перевиваемых линий клеточных культур.

На хорион-аллантоисной оболочке куриных эмбрионов фор­мируются бляшки размером 1-2 мм, у кроликов па роговице раз­вивается кератит, у белых мышей - энцефалит, в тканевых куль­турах - деструкция клеток (цитопатогенный эффект).

Для выделения вируса лучше использовать одномоментно 2-3 метода. Окончательная идентификация проводится в реакции нейтрализации на мышах, куриных эмбрионах и в клеточных культурах с использованием стандартных противогерпе гических иммунных сывороток животных.

Вирусологические исследования позволяют определить ан­тигенные и биологические свойства вируса (ВПГ-1, ВПГ-2) и ре­шить вопрос о первичном заражении или вторичной инфекции.

Использование ПЦР для выявления вирусов герпеса

Лабораторные методы диагностики герпесвирусных инфекций в настоящее время применяют только в тех случаях, когда необходимо уточнить этиологию или оценить динамику заболевания. Наиболее часто уточнение этиологии заболевания требуется при поражении органа зрения (увеит, конъюнктивит и кератоконъюнктивит), ЦНС (серозный энцефалит и менингит) и половых органов (наружные половые органы, цервицит, уретрит), так как не только герпесвирусы, но и довольно большое число других вирусов вызывают острые и рецидивирующие заболевания этих органов. В подобных случаях ошибка при выборе этиопатогенетических препаратов и их доз зачастую приводит к необратимым последствиям. Лабораторный контроль за течением герпесвирусных заболеваний обычно необходим при диссеминации процесса, у беременных женщин и больных с иммунодефицитом различного происхождения. Этим целям никак не соответствуют получившие распространение в России методы определения титров противогерпетических антител, которые являются только косвенным свидетельством активности процесса и специфического иммунного ответа, в то время как для понимания этиологии, стадии и течения процесса врачи должны располагать сведениями о наличии или отсутствии самих герпесвирусов или их антигенов.

Современные методы лабораторной диагностики герпесвирусных инфекций человека

Метод диагностики

Чувствительность (%)

Специфичность (%)

Время выполнения

Цель исследования - определение

Kультивирование вируса

80-100

100

5 - 10 дней

Тип вируса

ПЦР

95

100

6 ч

Тип вируса

Выявление антигенов (иммунофлюоресцентный, иммунопероксидазный, иммуноферментный)

70 - 75

90

2 ч

Фаза процесса